Dr. Neo Cortex nem más, mint Crash legfőbb ellensége. Dr. Neo Cortex egy gonosz tudós aki Dr. N. Brio-val a laborjában állatokból mutánsokat hoz létre. Egy sereget akart belőlük felállítani, ennek egyik vezetője nem mellesleg Crash lett volna, ha nem sikerült sikerült volna megszöknie a páros laborjából. Cortex azóta is keresi a módját, hogy hogyan tudna megszabadulni Crash-től, mert mindig keresztülhúzza a számításait. Legfőbb vágya a világuralom.

Játékok, amelyekben Cortex feje épphogy belefért a tv képernyőjébe:

Mint főgonosz, úgy gondolnánk, hogy Cortex minden részben megjelent, ám ez nem így van. A GBA-ra megjelent Crash Bandicoot 2: N-Trancedben nem láthatjuk őt, de azon kívül a széria összes darabjában feltűnik.